Si chiamava Luca d'Egidio di Ventura, ma scelse Signorelli come pseudonimo; fu allievo di Piero della Francesca e raggiunse presto una buona fama, per la sua abilità nel ritrarre corpi in movimento e nel realizzare effetti visivi con lo scorcio. Lavorò a Siena, ad Orvieto (Giudizio universale nel Duomo) e a Roma (Palazzo del Vaticano).
È incerto l'anno di nascita.