Fu IV duca di Ferrara (dopo Borso, Ercole I e Alfonso I) dal 1534. Sua madre fu Lucrezia Borgia. Contribuì a rendere Ferrara un importante centro commerciale e culturale. Ebbe difficili rapporti diplomatici con la Santa Sede per la vicinanza di sua moglie, Renata di Francia, alle teorie calviniste e per la tollerante ospitalità data agli ebrei sefarditi espulsi dalla Spagna.