Figlio del duca Ercole I d'Este, fece rapida carriera ecclesiastica: fu nominato Primate d'Ungheria quando aveva appena 8 anni (ma consacrato solo al diciottesimo anno d'età) e cardinale nel 1493, quattordicenne (anche questa consacrazione fu posticipata al 1498); accumulò diversi vescovati e arcivescovati: Milano, Capua, Ferrara e Modena. Per un certo periodo fu mecenate di Ludovico Ariosto, finché il poeta si rifiutò di seguirlo in un suo viaggio in Ungheria.