Fu agente della fiorentina banca Berardi in Francia e in Spagna. Diresse a Siviglia la Compagnia delle Indie e ricevette la patente di piloto mayor. Il 10 maggio 1498 sbarcò sulle coste del Venezuela, primo occidentale a mettere piede sul continente (le spedizioni di Colombo avevano toccato le isole che chiudono il Golfo del Messico). Negli anni successivi diresse altre 3 spedizioni che esplorarono le coste dell'America centro-meridionale. A buon diritto il nuovo continente fu battezzato col suo nome.

Un suo antenato istituì qui nelle case di famiglia l'ospedale di S.Maria dell'umiltà (1400) che poi, ampliato, prese il nome di S.Giovanni di Dio (1587), dal fondatore della congregazione agostiniana dei Fatebenefratelli, che vi fecero assistenza.